Новосэвен

У пациента пожилого возраста (старше 80 лет) мужского пола с дефицитом фактора VII, получившего препарат в дозе, превышавшей рекомендуемую в 10-20 раз, наблюдалось тромботическое осложнение. Других тромботических осложнений от передозировки не наблюдалось, в т.ч. у 6-летнего мальчика с гемофилией А с ингибиторами, получившего препарат в дозе, превышавшей рекомендуемую дозу в 8-10 раз.

Рекомбинантный фактор свертывания крови VIIa, массой равной приблизительно 50000 дальтон, получаемый методом генной инженерии из клеток почек хомячков. Механизм действия препарата заключается в связывании фактора VIIa с высвободившимся тканевым фактором. Образовавшийся комплекс активирует фактор IX с образованием активного фактора IХа и фактор X с образованием активного фактора Ха, что приводит к первичному превращению небольшого количества протромбина в тромбин. Тромбин активирует тромбоциты и факторы V и VIII в зоне повреждения и путем превращения фибриногена в фибрин обеспечивает образование гемостатической пробки.

В терапевтических дозах препарат НовоСэвен^® напрямую, независимо от тканевого фактора, активирует фактор X на поверхности активированных тромбоцитов, локализованных в зоне повреждения. Это приводит к образованию из протромбина тромбина в большом количестве независимо от тканевого фактора. Таким образом, фармакодинамический эффект фактора VIIa заключается в усиленном местном образовании фактора Ха, тромбина и фибрина.

Теоретически нельзя полностью исключить риск системной активации свертывания крови у пациентов, страдающих заболеваниями, предрасполагающими к развитию ДВС-синдрома.

Ингибиторная гемофилия А и В

Используя коагуляционный метод определения активности фактора VII, фармакокинетические свойства препарата НовоСэвен^® изучали в 25 случаях вне условий кровотечения и в 5 случаях кровотечения.

Была проанализирована коагуляционная активность фактора VII в плазме крови до и в течение 24 ч после введения препарата НовоСэвен^®.

Фармакокинетика препарата НовоСэвен^® при однократном введении в дозе 17.5, 35 и 70 мкг на кг массы тела носила линейный характер. Средние кажущиеся V_d в равновесном состоянии и в фазе выведения составили 106 и 122 мл/кг в условиях вне кровотечения и 103 и 121 мл/кг при кровотечении.

Средний клиренс в двух группах составил 31.0 мл/ч х кг и 32.6 мл/ч х кг, соответственно. Выведение препарата было описано с помощью среднего времени нахождения в плазме крови и T_1/2, которые соответственно составили 3.44 ч и 2.89 ч (средние показатели) для условий вне кровотечения и 2.97 и 2.3 ч при кровотечении. Средний показатель восстановления плазмы составил 45.6% у больных вне условий кровотечения и 43.5% у больных во время кровотечения.

Дефицит фактора VII

Фармакокинетика препарата НовоСэвен^® при однократном введении в дозе 15 и 30 мкг на кг массы тела не имела существенных различий по дозонезависимым параметрам: общему клиренсу (70.8-79.1 мл/ч х кг), V_d в равновесном состоянии (280-290 мл/кг), среднему времени нахождения в плазме (3.74-3.8 ч) и T_1/2 (2.82 - 3.11 ч). Средний показатель восстановления плазмы in vivo составил приблизительно 20%.

Тромбастения Гланцмана

Фармакокинетика препарата НовоСэвен^® у пациентов с тромбастенией Гланцмана не изучалась, но предполагается, что она подобна фармакокинетике данного препарата у больных гемофилией А и В.

Данные о риске возможного взаимодействия между препаратом НовоСэвен^® и концентратами факторов свертывания отсутствуют. Не следует одновременно вводить концентраты протромбинового комплекса (активированные или неактивированные) и НовоСэвен^®.

По имеющимся данным антифибринолитики снижают интраоперационную кровопотерю у больных гемофилией, особенно при ортопедических операциях и операциях на тканях с высокой фибринолитической активностью, например, в полости рта. Опыт комбинированного применения антифибринолитиков и препарата НовоСэвен^® ограничен.

НовоСэвен^® нельзя смешивать с инфузионными растворами или назначать в капельнице.

На основании опыта применения препарата в клинической практике побочные эффекты встречаются редко (<1 на 1000 стандартных доз). При анализе по органам и системам органов были получены следующие показатели частоты развития побочных эффектов.

Со стороны свертывающей системы крови: очень редко (< 1/10 000) - коагулопатии (повышение уровня Д-димера и коагулопатия накопления), повышение уровня протромбина. Описаны случаи кровотечения на фоне применения препарата НовоСэвен^®. Предполагается, что НовоСэвен^® не является причиной кровотечения, однако уже возникшее кровотечение может продолжаться в случае недостаточной эффективности или неадекватной дозы препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко (< 1/10 000) - инфаркт миокарда, венозный тромбоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко (< 1/10 000) - тошнота, повышение уровня АЛТ, ЩФ.

Со стороны ЦНС: очень редко (< 1/10 000) - цереброваскулярные нарушения, в т.ч. инфаркт мозга и ишемия мозга.

Дерматологические реакции: возможна кожная сыпь.

Прочие: редко (< 1/1000, > 1/10 000) - недостаточная эффективность препарата; очень редко (< 1/10 000) - лихорадка, боль в месте инъекции, повышение уровня ЛДГ.

Побочные эффекты, зарегистрированные в постмаркетиноговых исследованиях

Со стороны системы свертывания крови и сердечно-сосудистой системы: артериальный тромбоз (инфаркт или ишемия миокарда, цереброваскулярная патология и инфаркт кишечника) - в подавляющем большинстве при предрасположенности к развитию артериального тромбоза (сопутствующее заболевание, возраст, атеросклероз); венозный тромбоз (тромбофлебит, тромбоз глубоких вен и их осложнения - тромбоэмболия легочной артерии) - в подавляющем большинстве случаев при предрасположенности к развитию венозного тромбоза в связи с наличием сопутствующих факторов риска (сопутствующее заболевание, наличие тромбоза в анамнезе, иммобилизация в послеоперационном периоде или катетеризация вены).

Аллергические реакции: в отдельных случаях - реакции повышенной чувствительности (включая анафилактические реакции), появление антител к фактору VII после применения препарата НовоСэвен^® у пациентов с дефицитом фактора VII (этим больным ранее переливали человеческую плазму и/или плазматический фактор VII, у 2 больных был выявлен ингибирующий эффект антител in vitro). Антител к фактору VII у больных гемофилией А и В выявлено не было. Описан 1 случай ангионевротического отека после введения препарата НовоСэвен^® у пациента с тромбастенией Гланцмана.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке (для защиты от воздействия света) в холодильнике при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности в коммерческой упаковке - 3 года.

Было показано, что препарат сохраняет химические и физические свойства при температуре 25°C в течение 24 ч после разведения. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать сразу же после разведения. В том случае, если весь разведенный препарат вводится не сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения (как правило, это не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С), несет пользователь, за исключением случаев разведения препарата в контролируемых асептических условиях. Не следует хранить разведенный препарат в пластиковых шприцах.

Терапия препаратом НовоСэвен^® не требует лабораторного контроля. Дозы препарата определяются в зависимости от тяжести кровотечения и клинического эффекта. Было показано, что после введения препарата НовоСэвен^® протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ снижаются, однако корреляции между ПВ и АЧТВ и клинической эффективностью препарата НовоСэвен^® выявлено не было.

При патологических состояниях, сопровождающихся повышенным высвобождением тканевого фактора (тяжелый атеросклероз, размозженные раны, септицемия), применение препарата НовоСэвен^® может быть связано с потенциальным риском развития тромботических осложнений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). К таким состояниям относятся тяжелый атеросклероз, размозженные раны, септицемия. Пациентам с повышенным риском развития ДВС-синдрома требуется строгое наблюдение с лабораторным контролем.

Поскольку препарат НовоСэвен^® может содержать следовые количества мышиного IgG, коровьего IgG и прочие остаточные белки культуры (сывороточные белки хомячков и коров), при введении данного препарата существует очень малая возможность развития повышенной чувствительности к этим белкам.

Пациентам с отягощенным аллергологическим анамнезом требуется тщательное наблюдение.

При тяжелых кровотечениях препарат предпочтительно использовать в клиниках, специализирующихся на лечении гемофилии с ингибиторами к факторам свертывания VIII или IX, а если это невозможно, в тесном сотрудничестве с врачом, специализирующимся на лечении гемофилии.

Нет клинического опыта введения однократной дозы 270 мкг/кг массы тела пациентам пожилого возраста.

Продолжительность амбулаторной терапии не должна превышать 24 ч. Если за это время не удается остановить кровотечение, обязательна госпитализация больного. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны, при первой же возможности, сообщать лечащему врачу или в клинику о каждом случае применения препарата НовоСэвен^® в домашних условиях.

У пациентов с дефицитом фактора VII следует контролировать протромбиновое время и активность фактора VII до и после введения препарата НовоСэвен^®. Если активность фактора VIIа не достигает ожидаемого уровня или кровотечение продолжается, несмотря на применение препарата в рекомендуемых дозах, можно предположить образование антител. В этом случае следует провести анализ на наличие антител.

Данные о риске тромбоза у больных с дефицитом фактора VII на фоне лечения препаратом НовоСэвен^® отсутствуют.

Пациентам, у которых имеется риск развития венозного тромбоза требуется тщательное наблюдение.

Перед использованием следует проверить раствор на прозрачность и наличие частиц. Неиспользованные продукты и отходы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.