Тулип

Лечение: специфической терапии нет; проводят симптоматическую терапию, мероприятия по поддержанию жизненно важных функций организма и предупреждению дальнейшего всасывания (промывание желудка, прием активированного угля). Поскольку аторвастатин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ является малоэффективным.

Гиполипидемический препарат. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в т.ч. холестерина.

Холестерин (Хс) и триглицериды (ТГ) циркулируют в сосудистом русле в составе молекул липопротеидов. Из ТГ и холестерина в печени синтезируются ЛПОНП. Из печени они попадают в плазму крови и доставляются к периферическим тканям. ЛПНП образуются из ЛПОНП, катаболизм их осуществляется, в основном, посредством взаимодействия с рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает синтез и содержание холестерина-ЛПНП (Хс-ЛПНП), содержание общего Хс, аполипопротеина В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией. Он вызывает также снижение уровня холестерина-ЛПОНП (Хс-ЛПОНП) и ТГ и повышение уровней холестерина-ЛПВП (Хс-ЛПВП) и аполипопротеина А.

Аторвастатин снижает содержание общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, аполипопротеина B, ТГ и Хс-не-ЛПВП и повышает уровень Хс-ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией, уровень Хс-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Как и ЛПНП, липопротеиды, обогащенные холестерином и богатые триглицеридами (ЛПОНП, ЛППП и остатки хиломикронов) могут также способствовать прогрессированию атеросклероза. Повышение уровня ТГ в плазме крови часто сочетается со снижением уровня ЛПВП и появление частиц ЛПНП небольшого размера, а также другими нелипидными метаболическими факторами риска ИБС.

Тулип^® в дозах 10 мг и 20 мг вызывает снижение уровня общего Хс на 29% и 33%, Хс-ЛПНП – на 39% и 43%, аполипопротеина В – на 32% и 35%, ТГ – на 14% и 26%. Уровень Хс-ЛПВП при этом повышается соответственно на 6% и 9%.

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая. C_max в плазме крови после приема внутрь достигается через 1-2 ч. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без одновременного приема пищи. После приема внутрь аторвастатина в вечернее время концентрация в плазме крови ниже (C_max и AUC приблизительно на 30%), чем после приема в утренние часы.

Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Биодоступность составляет 12%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в ЖКТ и при "первом прохождении" через печень.

Средний V_d - 381 л, связывание с белками плазмы крови - 98%.

Метаболизм и выведение

Аторвастатин метаболизируется преимущественно в печени при участии изофермента CYP3A4 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления).

Выводится в основном через кишечник после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T_1/2 - 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 часов благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы определяется в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У женщин C_max выше на 20%, AUC - ниже на 10%, чем у мужчин.

У больных алкогольным циррозом печени C_max в 16 раз, a AUC - в 11 раз выше нормы.

Не выводится с помощью гемодиализа.

При совместном применении с антацидами в форме суспензии, содержащей гидроксиды магния и алюминия, концентрация аторвастатина в плазме крови снижается приблизительно на 35%, при этом степень снижения уровня Хс-ЛПНП остается неизменной.

При одновременном приеме аторвастатина с колестиполом концентрация аторвастатина в плазме снижается на 25%, но терапевтический эффект комбинации выше, чем эффект каждого препарата в отдельности.

При многократном одновременном применении аторвастатина и дигоксина концентрация последнего в плазме крови увеличивается на 20% (применение такой комбинации требует медицинского наблюдения).

При одновременном приеме аторвастатина с эритромицином (ингибитором CYP3A4) концентрация аторвастатина в плазме повышается приблизительно на 40%.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами AUC увеличивается приблизительно на 30% для норэтистерона и на 20% для этинилэстрадиола (следует учитывать при подборе контрацептивов у женщин, получающих аторвастатин).

Применение аторвастатина пациентами, длительно принимающими варфарин, в первые дни может приводить к дополнительному снижению протромбинового времени. Этот эффект исчезает через 15 дней одновременного приема указанных препаратов (применение такой комбинации требует более частого контроля показателей свертывания крови).

При одновременном применении аторвастатина с циклоспорином, фибратами, кларитромицином, противогрибковыми препаратами из группы азолов, никотинамидом концентрация аторвастатина в плазме увеличивается, что повышает риск развития миопатии.

Со стороны пищеварительной системы: > 2% - тошнота; < 2% - изжога, запоры или диарея, метеоризм, боли в животе, анорексия, снижение или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения ротовой полости, гастроэнтерит, гепатит, желчная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушения функции печени, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны дыхательной системы: > 2% - бронхит, ринит; реже - пневмония, диспноэ, бронхиальная астма, носовые кровотечения.

Со стороны нервной системы: > 2% - бессонница, головокружение; < 2% - сонливость, головная боль, астения, необычные сновидения, недомогание, амнезия, парестезии, периферическая невропатия, эмоциональная лабильность, атаксия, гиперкинезы, депрессия, гиперестезия, паралич лицевого нерва, потеря сознания.

Со стороны органов чувств: < 2% - амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаза, глухота, повышение внутриглазного давления, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса, паросмия.

Со стороны костно-мышечной системы: > 2% - артрит; < 2% - судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгии, миалгия, контрактуры суставов, ригидность шейных мышц, рабдомиолиз.

Дерматологические реакции: < 2% - алопеция, потливость, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Аллергические реакции: < 2% - кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит; редко – крапивница, анафилаксия, ангионевротический отек, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация.

Со стороны мочеполовой системы: > 2% - урогенитальные инфекции, периферические отеки; < 2% - дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), нефрит, гематурия, мочекаменная болезнь, вагинальное кровотечение, маточное кровотечение, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: > 2% - боли в груди; < 2% - сердцебиение, вазодилатация, ортостатическая гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия, стенокардия.

Со стороны системы кроветворения: < 2% - анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны лабораторных показателей: < 2% - гипергликемия, гипогликемия, повышение уровня КФК, альбуминурия.

Прочие: < 2% - увеличение массы тела, гинекомастия, обострение подагры, мастодиния.

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.

При применении препарата контроль показателей функции печени следует проводить перед началом терапии, через 6 недель и 12 недель после начала приема и после каждого повышения дозы, а также периодически (1 раз в 6 мес). Как правило, изменение активности печеночных ферментов отмечается в течение первых 3 мес терапии. Пациенты с повышенной активностью печеночных трансаминаз должны находиться под контролем до нормализации показателей. Если значения АЛТ или АСТ превышают ВГН более чем в 3 раза, дозу препарата Тулип^® следует снизить или прекратить лечение.

Пациенты с диффузной миалгией, вялостью или слабостью мышц и/или со значительным повышением КФК представляют собой группу риска в отношении развития миопатии (миалгия и сопутствующее повышение КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН).

При необходимости проведения сочетанной терапии аторвастатином и циклоспорином, фибратами, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессантами и противогрибковыми препаратами из группы азолов, а также вызывающими снижение уровня липидов дозами ниацина, необходимо тщательно соотнести предполагаемую пользу и потенциальный риск такого лечения. При применении таких комбинаций следует тщательно наблюдать за пациентами для раннего выявления признаков или симптомов миалгии, вялости, слабости (особенно в первые месяцы лечения или при повышении доз совместно применяемых препаратов).

Лечение Тулипом должно быть временно приостановлено или полностью отменено при развитии тяжелого состояния, которое может быть следствием миопатии, а также при наличии факторов риска в отношении развития острой почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (при острых тяжелых инфекционных заболеваниях, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых эндокринных или метаболических нарушениях и нарушениях электролитного баланса).

Пациента следует предупредить о необходимости обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей, слабости в мышцах, особенно сопровождающихся общим недомоганием и лихорадкой.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Тулип^® не оказыват влияния на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами.