Ремикейд

Однократное введение Ремикейда в дозе 20 мг/кг не вызвало токсического эффекта. Клинических данных о передозировке не имеется.

Селективный иммунодепрессант. Инфликсимаб является химерным соединением на основе гибридных мышиных и человеческих IgG1 моноклональных антител. Инфликсимаб обладает высоким аффинитетом к ФНОα, который представляет собой цитокин с широким биологическим действием, является посредником воспалительного ответа и участвует в реакциях иммунной системы. ФНОα играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНОα, снижая функциональную активность ФНОα.

Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНОα подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТα или ФНОβ) - цитокина, который может взаимодействовать с тем же рецептором, что и ФНОα.

Данные по фармакокинетике препарата Ремикейд^® не предоставлены.

У больных ревматоидным артритом и болезнью Крона одновременное применение метотрексата или других иммуномодуляторов снижает образование антител к инфликсимабу и повышает концентрацию последнего в плазме.

ГКС практически не влияют на фармакокинетику инфликсимаба.

Не рекомендуется комбинировать лечение препаратом Ремикейд^® и абатацептом.

Данные о взаимодействии между инфликсимабом и другими лекарственными средствами отсутствуют.

Фармацевтическое взаимодействие

При проведении инфузии не допускается смешивание раствора Ремикейда с другими лекарственными препаратами

В клинических исследованиях побочные реакции отмечались приблизительно у 60% больных, получавших Ремикейд^®, и у 40% больных, получавших плацебо.

Наиболее частыми побочными реакциями и наиболее частыми причинами для прекращения лечения были инфузионные реакции: одышка, крапивница, головная боль.

У пациентов с ревматоидным артритом, болезнью Крона и псориазом повторное назначение препарата Ремикейд^® после прошествия периода без лечения сопровождалось более частым возникновением инфузионных реакций, чем при регулярном применении.

В клиническом исследовании с участием пациентов, страдающих средне-тяжелым и тяжелым псориазом, оценивалась эффективность и безопасность длительной поддерживающей терапии препаратом Ремикейд^® в сравнении с повторным лечением (эпизодическая терапия) по индукционной схеме. Серьезные инфузионные реакции наблюдались у 4 % пациентов из группы эпизодической терапии и у менее чем 1% пациентов из группы регулярной поддерживающей терапии. Пациенты, включенные в данное исследование, не получали никакой сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Эпизодическое лечение в данном исследовании определялось как повторное назначение индукционного курса, состоящего максимум из 4 введений препарата Ремикейд^® (на 0, 2, 6 и 14 неделях) при обострении заболевания, наступившем после прекращения лечения. Большинство серьезных инфузионных реакций в данном исследовании возникало на втором введении (2 неделя).

Симптомы инфузионных реакций: одышка, крапивница, отек лица, артериальная гипотензия.

Во всех случаях лечение препаратом Ремикейд^® было прекращено. Назначалась соответствующая терапия, в результате которой симптомы инфузионных реакций купировались.

В таблице перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, а также в постмаркетинговой практике (в т.ч. с летальным исходом). Побочные реакции по системам организма распределены по частоте на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (<1/10 - ≥1/100), нечасто (<1/100 - ≥1/1000), редко (<1/1000 - ≥1/10 000), очень редко (<1/10 000, в т.ч. единичные случаи). Постмаркетинговые сообщения поступают спонтанно, а размер популяции, в которой они регистрируются, не известен, что не позволяет рассчитать частоту побочных реакций. Соответственно, она остается неизвестной. В каждой колонке побочные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

В связи с отсутствием информации о численности популяции, в которой были зарегистрированы постмаркетинговые побочные эффекты при лечении препаратом Ремикейд^®, достоверно оценить частоту того или иного побочного эффекта и установить причинно-следственную с лечением не всегда представляется возможным.

Таблица. Побочные реакции, выявленные при клинических испытаниях и в постмаркетинговой практике

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА)

Безопасность и эффективность препарата Ремикейд^® изучались в двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании, состоящем из двух фаз. Было включено 120 пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с активным ЮРА, не ответивших на терапию метотрексатом. Первая фаза, плацебо-контролируемая, длилась 14 недель. Пациенты получали Ремикейд^® в дозе 3 мг/кг или плацебо в/в на 0, 2 и б неделях. Во вторую фазу пациенты, получавшие плацебо, переключались на терапию препаратом Ремикейд^® в дозе 6 мг/кг с введением на 14, 16, 20 неделях и далее каждые 8 недель, а у пациентов, получавших препарат Ремикейд^®, продолжали терапию в той же дозе с введением на 14, 20 неделях и далее каждые 8 недель. В обеих группах лечение продолжалось в течение максимум 44 недель.

Инфузионные реакции наблюдали у 35% больных ЮРА, получавших препарат Ремикейд^® в дозе 3 мг/кг, и 17.5% больных, у которых доза Ремикейда составляла 6 мг/кг. При применении препарата Ремикейд^® в дозе 3 мг/кг у 4 из 60 пациентов наблюдались серьезные инфузионные реакции.

При применении препарата Ремикейд^® в дозе 6 мг/кг серьезные инфузионные реакции зарегистрировали у 2 из 57 пациентов. Двое из 6 пациентов с серьезными инфузионными реакциями получали инфликсимаб путем быстрой инфузии (длительностью менее 2 ч).

Иммуногенность: антитела к инфликсимабу выявлены у 38% больных ЮРА, получавших Ремикейд^® в дозе 3 мг/кг, и у 12% больных, у которых доза составляла 6 мг/кг.

В первой группе титры антител были существенно выше, чем во второй.

Инфекции: развитие инфекций наблюдали у 68% детей с ЮРА, получавших инфликсимаб 3 мг/кг в комбинации с метотрексатом до 52 недель, у 65% детей с ЮРА, получавших 6 мг/кг инфликсимаба в комбинации с метотрексатом в течение 38 недель, и у 47% детей с ЮРА, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом в течение 14 недель. Чаще всего встречались инфекции верхних отделов дыхательных путей и фарингит, а наиболее распространенной серьезной инфекцией была пневмония. Кроме того, наблюдали развитие ветряной оспы у 1 пациента и опоясывающего герпеса у 1 пациента.

Инфузионные реакции

В качестве таковых при проведении клинических испытаний рассматривались любые побочные реакции, возникшие во время инфузии или в течение 1-2 ч после нее. В клинических испытаниях частота развития инфузионных реакций при применении препарата Ремикейд^® составила около 18% и около 5% - в группе сравнения (плацебо). Примерно 3% пациентов были вынуждены прекратить лечение в связи с развитием инфузионных реакций, при этом у всех пациентов реакции были обратимыми (после медикаментозной терапии или без нее).

Из пациентов, получавших инфликсимаб и перенесших инфузионные реакции в индуктивном периоде, у 27% в поддерживающем периоде развились повторные реакции. Из пациентов, у которых в индуктивном периоде инфузионные реакции зафиксированы не были, у 9% отмечалось развитие данных реакций в поддерживающем периоде.

В постмаркетинговой практике при применении препарата Ремикейд^® отмечались анафилактоидные реакции, включая отек глотки/гортани и выраженный бронхоспазм. Исключительно редко отмечалось преходящее падение остроты зрения, признаки ишемии миокарда/инфаркт миокарда в течение 2 ч после инфузии.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа

В клинических испытаниях, включавших 41 пациента, которым лечение препаратом Ремикейд^® проводилось повторно спустя 2-4 года после предыдущего введения препарата, у 10 пациентов отмечались побочные эффекты, которые развивались спустя 3-12 дней после повторной инфузии. У 6 пациентов эти реакции были серьезными. В числе симптомов были миалгия и/или артралгия, сопровождающиеся лихорадкой и/или сыпью. У части пациентов отмечены также зуд, отек лица, губ или рук, дисфагия, крапивница, боль в горле и/или головная боль. Во всех случаях медикаментозными средствами удавалось добиться улучшения или исчезновения симптомов. В клинических исследованиях и постмаркетинговом применении при повторном назначении препарата Ремикейд^® с интервалом менее 1 года после предыдущего введения указанные явления отмечались нечасто. В клинических исследованиях у 1% больных псориазом в начале курса лечения препарата Ремикейд^® отмечались артралгия, миалгия, лихорадка и сыпь.

Инфекционные осложнения

В клинических исследованиях присоединение инфекции, потребовавшей лечения, было отмечено у 35% больных, получавших терапию препаратом Ремикейд^®, и у 22% больных, получавших плацебо. Вместе с тем, серьезные инфекционные осложнения, такие как пневмония, были отмечены у 5% пациентов в обеих группах - получавших препарат Ремикейд^® и получавших плацебо. В клинических исследованиях у 1% больных псориазом после поддерживающего лечения препаратом Ремикейд^® в течение 24 недель, развились серьезные инфекционные осложнения, при этом в контрольной группе (плацебо) серьезных инфекционных осложнений отмечено не было. В постмаркетинговой практике инфекционные осложнения были наиболее частыми серьезными побочными эффектами, в отдельных случаях с фатальным исходом. Примерно 50% всех фатальных исходов было связано с инфекционными осложнениями. Сообщалось о случаях развития туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез с внелегочной локализацией, в некоторых случаях с фатальным исходом.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

В клинических исследованиях отмечены случаи появления или рецидива злокачественного новообразования. Частота развития лимфомы у пациентов, которым проводилось лечение препаратом Ремикейд^®, была выше, чем ожидаемая частота развития этого заболевания у населения в целом. Частота иных форм злокачественных новообразований у пациентов, которым проводилось лечение препаратом Ремикейд^®, не превышала, а в контрольной группе пациентов была ниже ожидаемой частоты у населения в целом. Потенциальная роль терапии блокаторами ФНО в развитии злокачественных новообразований неизвестна.

Сердечно-сосудистая недостаточность

Во II фазе клинических испытаний препарата Ремикейд^® у больных с сердечно-сосудистой недостаточностью средней или тяжелой степени было отмечено увеличение смертности в связи с нарастанием сердечно-сосудистой недостаточности на фоне терапии препаратом Ремикейд^®, особенно при применении повышенной дозы 10 мг/кг (двукратное превышение максимальной рекомендованной терапевтической дозы),

В постмаркетинговой практике также сообщалось о случаях нарастания сердечно-сосудистой недостаточности на фоне применения препарата Ремикейд^® - при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, имелись редкие сообщения о впервые выявленной сердечно-сосудистой недостаточности, в т.ч. у больных, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.

Изменения со стороны печени и желчевыводящих путей

В постмаркетинговой практике имелись очень редкие сообщения о появлении желтухи и неинфекционного гепатита, в некоторых случаях имеющего признаки аутоиммунного гепатита, у пациентов, получавших Ремикейд^®. Отмечены единичные случаи развития печеночной недостаточности, приведшие к необходимости пересадки печени или фатальному исходу. Причинно-следственной связи между развитием этих явлений и лечением препаратом Ремикейд^® не установлено. Также как и при применении других иммунодепрессантов, при применении препарата Ремикейд^® отмечались случаи обострения гепатита В у больных, являющихся хроническими вирусоносителями (имеющих положительную реакцию на HBsAg).

В клинических исследованиях у больных на фоне лечения препаратом Ремикейд^® наблюдалось слабое или умеренное повышение активности АЛТ и ACT без развития выраженного повреждения печени. Наблюдалось повышение АЛТ до уровня, равного или превышающего 5-кратное значение ВГН. Повышение аминотрансфераз (АЛТ в большей степени, чем ACT ) отмечалось чаще в группе больных, получавших Ремикейд^®, чем в контрольной группе. Это отмечалось как в случае применения препарата Ремикейд^® в качестве монотерапии, так и при его применении в комбинации с другими иммунодепрессантами. В большинстве случаев повышение аминотрансфераз было преходящим, однако у небольшого числа пациентов это повышение было более продолжительным. В целом, повышение активности АЛТ и ACT протекало бессимптомно, при этом уменьшение или возврат к исходному уровню этих показателей происходил независимо от того, продолжалось или прекращалось лечение препаратом Ремикейд^®, или менялась сопутствующая терапия.

Побочные эффекты у детей, страдающих болезнью Крона

В целом, побочные эффекты у детей были сходными по типу и частоте с побочными эффектами у взрослых пациентов при этом заболевании. Имевшиеся некоторые отличия описаны ниже.

Следующие побочные эффекты отмечались чаще у детей (n=103), получавших Ремикейд^® в дозе 5 мг/кг в течение 54 недель, чем у взрослых (n=385), которым проводилось аналогичное лечение: анемия (10.7%), кровь в кале (9.7%), лейкопения (8.7%), приливы (8.7%), вирусные инфекции (7.8%), нейтропения (6.8%), переломы костей (6.8%), бактериальные инфекции (5.8%), аллергические реакции со стороны дыхательных путей (5.8%). Присоединение инфекции отмечено у 56.3% пациентов, рандомизированных в исследовании REACH, и у 50.3% пациентов в исследовании ACCENT 1 (доза препарата Ремикейд^® 5 мг/кг). В исследовании REACH инфекции чаще встречались у пациентов, получавших инфузии препаратом Ремикейд^® с интервалом 8 недель, чем у пациентов, получавших инфузии препарата Ремикейд^® с интервалом 12 недель (73.6% и 38% соответственно). При этом серьезные инфекции были отмечены у 3 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 4 пациентов из группы с 12-недельным интервалом лечения. Наиболее частыми инфекционными осложнениями были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, наиболее частым серьезным инфекционным осложнением был абсцесс. Пневмония развилась у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения и у 1 пациента из группы с 12-недельным интервалом лечения. Herpes zoster выявлен у 2 пациентов из группы с 8-недельным интервалом лечения.

В исследовании REACH в среднем у 17.5% пациентов отмечено появление 1 или более инфузионной реакции, при этом в группе с интервалом лечения 8 недель инфузионные реакции отмечались у 17%, а в группе с 12-недельным интервалом - у 18% пациентов. Серьезных инфузионных реакций зарегистрировано не было, у двух пациентов были отмечены анафилактические реакции, не имевшие серьезного характера. Антитела к инфликсимабу обнаружены у 3 детей (2.9%).

В постмаркетинговый период наиболее частыми побочными эффектами при лечении препаратом Ремикейд^® у пациентов детского возраста были: инфекции, в т.ч. оппортунистические инфекции и туберкулез, некоторые с фатальным исходом, инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. Также отмечены спонтанные побочные эффекты серьезного характера, которые включали в себя случаи малигнизации, преходящие нарушения печеночных ферментов, волчаночно-подобный синдром и появление антител. Кроме того были зарегистрированы редкие случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у подростков и взрослых людей молодого возраста, страдающих болезнью Крона, получавших лечение препаратом Ремикейд^®. Редко (<1/1000) и очень редко (<1/10 000) регистрировались злокачественные новообразования у детей и лейкозы.

В связи с тем, что постмаркетинговые сообщения о побочных эффектах при лечении препаратом Ремикейд^® пациентов детского возраста были спонтанными, а размер популяции при этом известен не был, оценить действительную частоту того или иного побочного эффекта и установить причинно-следственную связь между этими побочными эффектами и лечением препаратом Ремикейд^® не всегда представлялось возможным.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности – 3 года.

Препарат следует транспортировать при температуре от 2° до 8°С. Допускается транспортировка при температуре до 25°С в течение не более 48 ч.

Неиспользованная часть инфузионного раствора подлежит уничтожению.

Ремикейд^® при введении может вызывать развитие острых аллергических реакций (немедленного типа) и аллергических реакций замедленного типа.

Острые инфузионные реакции могут развиться немедленно или в течение нескольких часов после введения. Для раннего выявления возможной острой реакции на введение Ремикейда больного следует тщательно наблюдать во время и в течение как минимум 1-2 ч после инфузии препарата. При появлении острой инфузионной реакции введение препарата должно быть немедленно остановлено. Оборудование и медикаменты для экстренного лечения (адреналин, антигистаминные препараты, ГКС, аппаратура для ИВЛ) должны быть подготовлены заранее для немедленного применения в случае необходимости.

Для предотвращения слабовыраженных и преходящих инфузионных реакций больному перед началом инфузии могут быть назначены антигистаминные препараты, гидрокортизон и/или парацетамол.

Для уменьшения вероятности аллергических реакций, включая инфузионные реакции и реакции по типу сывороточной болезни, препарата Ремикейд^® следует вводить в режиме постоянной поддерживающей терапии после индукционного периода, состоящего из введений на 0, 2 и 6 неделях

Инфузионные реакции после повторного назначения препарата Ремикейд^®. В клиническом исследовании с участием пациентов с псориазом повторное применение препарата Ремикейд^® в индукционном режиме (3 дозы - на 0, 2 и 6 неделях) после периода без лечения сопровождалось более частыми серьезными инфузионными реакциями по сравнению с пациентами с ревматоидным артритом и болезнью Крона, которые также получали повторное лечение препаратом Ремикейд^®, но только в поддерживающем режиме, без предшествующей повторной индукционной фазы. Поэтому в тех случаях, когда поддерживающее лечение препаратом Ремикейд^® при псориазе было прервано, повторно препарат Ремикейд^® следует назначать в виде однократной инфузии с последующими введениями по поддерживающей схеме. В целом, вопрос о возможном риске для пациента при повторном применении препарата Ремикейд^®, особенно в индукционном режиме на 0, 2 и 6 неделях, после прошествия периода без лечения требует тщательного анализа.

Среди пациентов, получавших инфликсимаб и перенесших инфузионные реакции в индуктивном периоде, у 27% в поддерживающем периоде развились повторные реакции. Среди пациентов, у которых в индуктивном периоде инфузионные реакции зафиксированы не были, у 9% отмечалось развитие данных реакций в поддерживающем периоде.

При применении препарата Ремикейд^® у некоторых больных могут образовываться антитела к инфликсимабу, что ассоциируется с более частым развитием инфузионных реакций. Небольшая часть инфузионных реакций представляла собой серьезные аллергические реакции. У пациентов, страдающих болезнью Крона, отмечена взаимосвязь между образованием антител и сокращением продолжительности эффекта от лечения. При сопутствующем применении иммунодепрессантов отмечена более низкая частота появления антител к инфликсимабу и уменьшение частоты инфузионных реакций. Эффект от применения иммунодепрессантов у больных, получавших лечение эпизодически, был более полным, чем у больных, находящихся на поддерживающем лечении. Больные, прекратившие прием иммунодепрессантов до или во время лечения препаратом Ремикейд^®, более подвержены риску образования этих антител. Наличие антител в сыворотке не всегда может быть определено. При развитии тяжелых реакций следует провести симптоматическую терапию, а дальнейшее применение препарата Ремикейд^® должно быть исключено.

В клинических исследованиях при применении одной или нескольких доз инфликсимаба, варьировавших от 1 до 20 мг/кг, антитела к инфликсимабу определялись у 14% пациентов, получавших какой-либо иммунодепрессант, и у 24% пациентов, не получавших иммунодепрессантов. Среди больных ревматоидным артритом, получавших рекомендованный режим лечения (повторные дозы инфликсимаба и метотрексат), у 8% выявлены антитела к инфликсимабу. Среди пациентов с болезнью Крона, находящихся на поддерживающей терапии, антитела к инфликсимабу выявлены у 6-13%.

Частота образования антител к инфликсимабу был в 2-3 раза выше у пациентов, получавших лечение эпизодически. В связи с ограниченными возможностями методики определения отрицательный результат не позволял исключить наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов с высокими титрами антител к инфликсимабу отмечалось снижение эффективности лечения.

В клинических исследованиях у больных псориазом после проведения индукционной терапии препаратом Ремикейд^® и последующей поддерживающей терапией с 8-недельным интервалом антитела определялись приблизительно в 20% случаев.

Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25%) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2-4 года после первичного. Они характеризовались развитием миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/или сыпью. У некоторых больных также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, крапивница, воспаление глотки, головная боль. Больные должны быть предупреждены о том, что при развитии указанных симптомов они должны немедленно обратиться к врачу. При повторном назначении препарата Ремикейд^® после продолжительного перерыва в лечении необходимо соблюдать настороженность в отношении появления у больного реакции повышенной чувствительности замедленного типа.

ФНОα является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета. У больных, лечившихся препаратом Ремикейд^®, отмечались оппортунистические инфекции, развившиеся, предположительно, вследствие нарушения механизмов защиты организма от инфекций. Для пациентов, проживавших или посещавших регионы, эндемичные по инвазивным грибковым инфекциям, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, польза и риск лечения препаратом Ремикейд^® должны быть тщательно взвешены до начала или продолжения терапии препаратом Ремикейд^®.

В группе пациентов, получавших препарат Ремикейд^®, подозрение на инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, должно всегда возникать при развитии у пациента серьезного системного заболевания. Инвазивные грибковые инфекции представлены диссеминированными, а не локализованными поражениями, при этом результат анализа на антигены и антитела у некоторых пациентов с активной инфекцией может быть отрицательным. До окончания лабораторных исследований следует начинать превентивную противогрибковую терапию. Решение о назначении превентивной противогрибковой терапии должно быть принято, по возможности, после консультации с врачом, имеющим опыт диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций, и должно учитывать как риск серьезной грибковой инфекции, так и последствия противогрибковой терапии.

Следует иметь в виду, что супрессия ФНОα может маскировать такие симптомы инфекции, как лихорадка.

До начала лечения препаратом Ремикейд^® пациента следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в т.ч. необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у больного в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом. Кроме того, необходимо оценить целесообразность проведения скрининг-тестов (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба. При подозрении на активный туберкулезный процесс лечение следует прекратить до установления диагноза и, при необходимости, проведения соответствующего лечения.

При выявлении латентного туберкулеза следует принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение польза/риск перед принятием решения о назначении препарата Ремикейд^® этому больному.

Перед назначением препарата Ремикейд^® пациентам с несколькими факторами риска или высоко значимыми факторами риска туберкулезной инфекции, у которых тест на латентный туберкулез отрицательный, необходимо оценить целесообразность применения противотуберкулезных средств. Решение о назначении противотуберкулезной терапии таким пациентам следует принимать после консультации фтизиатра с учетом как риска латентного туберкулеза, так и риска, связанного с противотуберкулезной терапией.

Во время лечения и после его окончания за больным следует вести тщательное наблюдение на предмет выявления признаков возможной инфекции. Поскольку элиминация препарата Ремикейд^® происходит в течение 6 месяцев, больной в течение этого периода должен постоянно находиться под наблюдением врача. Лечение препаратом Ремикейд^® следует прекратить в случае развития у больного тяжелой инфекции, в т.ч. туберкулеза, сепсиса или пневмонии.

Пациента следует проинформировать о том, что ему будет необходимо обратиться к врачу в случае появления симптомов возможного туберкулезного процесса, таких как постоянный кашель, потеря массы тела, незначительно повышенная температура тела - во время лечения препаратом Ремикейд^® или после его окончания.

Пациентам с болезнью Крона при острых гнойных свищах не следует начинать лечение препаратом Ремикейд^® до выявления и устранения иного возможного очага инфекции, в особенности абсцесса.

Имеются лишь ограниченные сведения по безопасности хирургических вмешательств у пациентов, которым проводилось лечение препаратом Ремикейд^®. Пациенты, получающие Ремикейд^®, которым требуется хирургическое вмешательство, должны тщательно обследоваться на предмет выявления инфекции, и, в случае необходимости, получать соответствующее лечение.

При проведении клинических исследований с применением различных блокаторов ФНО отмечено более частое развитие лимфомы у пациентов, получающих блокатор ФНО, чем у пациентов контрольной группы. В клинических исследованиях препарата Ремикейд^® при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите и язвенном колите возникновение лимфомы отмечалось редко, хотя и чаще, чем могло ожидаться в целом у населения. Пациенты, страдающие ревматоидным артритом или болезнью Крона, особенно в активной форме или при длительном применении иммунодепрессантов, имеют повышенный (до нескольких раз), по сравнению с обычным населением, риск развития лимфомы, даже при отсутствии терапии блокаторами ФНО.

В постмаркетинговом периоде были получены сообщения о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при лечении препаратом Ремикейд^® подростков и взрослых людей молодого возраста, страдающих болезнью Крона. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается фатально. Все зарегистрированные случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечены у пациентов, одновременно получавших азатиоприн или 6-меркаптопурин. Случаи развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы отмечены и у пациентов, получавших азатиоприн, но не получавших Ремикейд^®. Случаев развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших только Ремикейд^®, не зарегистрировано. До настоящего времени роль препарата Ремикейд^® в развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы остается невыясненной.

При проведении клинических исследований с применением различных блокаторов ФНО отмечено более частое развитие иных форм злокачественных новобразований (не лимфомы) у пациентов, получающих блоктор ФНО, чем у пациентов контрольной группы. Частота таких форм злокачественных новообразований у пациентов, которым проводилось лечение препаратом Ремикейд^®, не превышала, а в контрольной группе пациентов была ниже ожидаемой частоты у населения в целом. В клинических исследованиях по изучению применения препарата Ремикейд^® при возможном новом показании - ХОБЛ тяжелой и средней степени тяжести - у пациентов-курильщиков (или бывших курильщиков) частота развития новообразований была выше в группе получавших Ремикейд^®, чем в контрольной группе. Потенциальная роль блокаторов ФНО в развитии злокачественных новообразований не известна. При назначении препарата Ремикейд^® пациентам, имеющим в анамнезе указания на злокачественные новообразования, или при решении вопроса о продолжении лечения препаратом Ремикейд^® пациентам с впервые выявленными злокачественными новообразованиями следует соблюдать особую осторожность, взвесив пользу от применения препарата Ремикейд^® и риск ухудшения состояния, обусловленного прогрессированием злокачественного новообразования.

Злокачественные новообразования у детей: постмаркетинговые случаи, некоторые из которых оказались фатальными, были зарегистрированы у детей и молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые начали получать терапию блокаторами ФНО, включая Ремикейд^®, до 18 лет для лечения ЮРА, болезни Крона и другой патологии. Примерно половину случаев составили лимфомы. Остальные случаи представляли собой различные злокачественные новообразования, включая те, которые не характерны для детского и подросткового возраста. Большинство пациентов получали сопутствующую иммуносупрессивную терапию в виде метотрексата, азатиоприна или 6-меркаптопурина. Роль блокаторов ФНО в развитии злокачественных новообразований у детей и подростков остается невыясненной.

Случаи острых и хронических лейкозов зарегистрированы в постмаркетинговой практике при применении блокаторов ФНО при ревматоидном артрите и других заболеваниях. Даже при отсутствии терапии блокаторами ФНО пациенты с ревматоидным артритом могут иметь повышенный риск (приблизительно в 2 раза) возникновения лейкозов по сравнению с общей популяцией.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении абатацептом и анакинрой отмечено развитие тяжелых инфекционных осложнений, при этом не было выявлено терапевтических преимуществ, по сравнению с монотерапией абатацептом. Учитывая природу побочных эффектов, отмеченных при комбинированной терапии анакинрой и абатацептом, можно ожидать, что такие же эффекты возникнут и при комбинированной терапии анакинрой и каким-либо другим блокатором ФНОα. По этой причине комбинированное лечение инфликсимабом и анакинрой не рекомендуется.

Имеется несколько сообщений о развитии панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получающих блокаторы ФНО, в т.ч. Ремикейд^®. Препараты следует применять с осторожностью у пациентов с патологией клеточной структуры крови, или перенесших таковые ранее.

В настоящее время не имеется сведений о том, как реагируют на вакцинацию живыми вакцинами или на вторичную передачу инфекции живыми вакцинами пациенты, получающие терапию блокаторами ФНО. Рекомендуется не применять у таких больных живые вакцины.

В редких случаях относительный дефицит ФНОα, вызванный терапией блокаторами ФНО, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных больных. Если у больного появятся симптомы, напоминающие синдром волчанки (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость), и при этом будут определяться антитела к ДНК, лечение препаратом Ремикейд^® следует прекратить.

По данным клинических исследований приблизительно у половины от числа пациентов, получавших инфликсимаб, и примерно у 1/5 от числа пациентов, получавших плацебо, не имевших антиядерных антител (ANA) до лечения, на фоне лечения антиядерные антитела стали выявляться. Антитела к двухспиральной нашивной ДНК (anti - dsDNA) стали выявляться приблизительно у 17% больных, получавших инфликсимаб, и не выявлялись у больных, получавших плацебо. При заключительном обследовании у 57 % больных, получавших инфликсимаб, обнаруживались антитела к двухспиральной ДНК. Тем не менее, сообщения о развитии волчанки или волчаночного синдрома оставались нечастыми.

Применение инфликсимаба и других блокаторов ФНО ассоциировалось с редкими случаями развития неврита зрительного нерва, эпилептических припадков, появления или обострения клинических и радиографических симптомов демиелинизирующих заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз, а также демиелинизирующих заболеваний периферической нервной системы, включая синдром Гийена-Барре. Следует с особой осторожностью назначать препарат Ремикейд^® пациентам с подобными неврологическими нарушениями. При возникновении таких заболеваний препарат следует отменить.

Больных с умеренно выраженной недостаточностью кровообращения следует тщательно наблюдать. В случае нарастания симптомов недостаточности кровообращения препарат Ремикейд^® следует отменить.

Пациенты с признаками нарушения функции печени должны быть обследованы на предмет выявления поражения печени. В случае появления желтухи или повышения активности АЛТ до уровня, превышающего 5-кратное значение ВГН, следует отменить Ремикейд^® и провести тщательное исследование возникшего нарушения.

До начала проведения иммуносупрессивной терапии препаратом Ремикейд^®, рекомендуется проведение теста на наличие вируса гепатита В. Пациентам, у которых результат теста на наличие поверхностного антигена вируса гепатита В окажется положительным, следует рекомендовать консультацию специалиста, имеющего опыт лечения гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны обследоваться перед применением препарата Ремикейд^® с целью оценки компенсации функции печени и исключения острого процесса и тщательно наблюдаться во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения применения препарата Ремикейд^® в связи с возможным обострением гепатита В.

Специальных исследований по применению препарата Ремикейд^® лиц с печеночной и почечной недостаточностью не проводилось.

Частота серьезных инфекций у пациентов в возрасте 65 лет и старше, получающих Ремикейд^®, была выше, чем у лиц в возрасте до 65 лет. Кроме того, у пациентов пожилого возраста, в целом, чаще возникают инфекции. Поэтому при применении препарата у данной категории пациентов необходима осторожность.

Имеется ограниченный опыт, свидетельствующий о безопасности лечения препаратом Ремикейд^® больных, подвергшихся артропластике.

Использование в педиатрии

Лечение препаратом Ремикейд^® детей и подростков в возрасте до 17 лет включительно, страдающих ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом, а также лечение детей в возрасте до 6 лет, страдающих болезнью Крона, не изучено. До получения данных по безопасности и эффективности препарата Ремикейд^® применять препарат по этим показаниям в соответствующих возрастных группах не следует.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат Ремикейд^® не оказывает влияния на возможность управления транспортными средствами и механизмами, но пациенты, страдающие утомляемостью, должны избегать этих видов деятельности