Стелара

Во время проведения клинических исследований пациентам однократно в/в вводили препарат в дозах до 4.5 мг/кг без развития дозолимитирующей токсичности.

Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациентов для выявления симптомов побочных эффектов и при их развитии следует немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k с молекулярным весом около 148600 дальтон, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субъединице р40 интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12R-β1. Поэтому препарат вряд ли будет воздействовать на комплемент- или антитело-зависимую цитотоксичность клеток, несущих эти рецепторы.

ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антиген-презентирующими клетками, в частности, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 и ИЛ-23 участвуют в иммунных реакциях, способствуя активации NK-клеток (естественные киллеры) и дифференциации и активации CD4⁺-T-клеток. Однако при заболеваниях, связанных с нарушением функций иммунной системы (таких как псориаз), может наблюдаться нарушение регуляции ИЛ-12 и ИЛ-23. Устекинумаб блокирует воздействие ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток, в частности, вызываемую этими цитокинами внутриклеточную передачу сигнала и секрецию цитокинов. Таким образом, считается, что устекинумаб прерывает каскад реакций передачи сигнала и секреции цитокинов, которые играют ключевую роль в развитии псориаза.

Применение препарата Стелара^® приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью. Устекинумаб не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови.

Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недели лечения, показал, что применение препарата Стелара^® приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени - ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины - моноцитарный хемотаксический фактор (МСР)-1, фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, интерферон-гамма - индуцибельный белок (IP)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения.

Клинический эффект (улучшение по шкале оценки площади и тяжести псориаза PASI (индекс площади и тяжести псориаза), по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с лучшим результатом по шкале PASI среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля пациентов, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.

Всасывание

Среднее T_max в плазме крови после однократного п/к введения препарата в дозе 90 мг здоровым добровольцам составляло 8.5 сут. У больных псориазом эта величина при дозах препарата 45 мг или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного п/к введения больным псориазом составила 57.2%.

Распределение

Среднее значение V_d устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного в/в введения больным псориазом составляло 57-83 мл/кг.

Метаболизм

Метаболический путь устекинумаба не известен.

Выведение

Средняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного в/в введения больным псориазом составляла 1.99 до 2.34 мл/сут/кг.

Средний T_1/2 устекинумаба у больных псориазом составлял примерно 3 недели и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32 сут.

Линейность

Системная экспозиция устекинумаба (С_max и AUC) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам после однократного в/в введения доз в диапазоне от 0.09 мг/кг до 4.5 мг/кг, а также после однократного п/к введения доз в диапазоне от 24 мг до 240 мг.

Изменение концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений препарата было в основном предсказуемо. C_ss устекинумаба в плазме крови достигается к 28 неделе при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель). В среднем C_ss препарата составляет 0.21-0.26 мкг/мл для дозы 45 мг и 0.47-0.49 мкг/мл для дозы 90 мг. Кумуляции препарата в сыворотке крови не наблюдалось при лечении в течение длительностью 12 недель.

Влияние массы тела пациента на фармакокинетику препарата

Концентрация препарата в плазме крови зависит от массы тела пациента. При введении в одинаковых дозах (45 мг или 90 мг) у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 кг. Однако средняя минимальная концентрация устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 кг, которым вводили 90 мг препарата, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 кг, которым вводили 45 мг препарата.

Популяционный фармакокинетический анализ

Кажущийся клиренс и V_d составляли 0.465 л/д сут и 15.7 л соответственно. T_1/2 устекинумаба составлял примерно 3 недели. Пол, возраст и принадлежность к той или иной расе не влияли на кажущийся клиренс устекинумаба. На кажущийся клиренс препарата влияла масса тела пациентов, при этом у пациентов с большей массой тела его величина была больше. Средний кажущийся клиренс у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 55% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. V_d у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 37% выше такового у пациентов с меньшей массой тела.

В ходе анализа изучали влияние существующих заболеваний (сахарный диабет в настоящее время или в анамнезе, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) на фармакокинетику препарата. У пациентов с сахарным диабетом величина кажущегося клиренса была в среднем на 29% выше, чем у здоровых пациентов.

Данных о фармакокинетике препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.

Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов старше 65 лет не выявил влияния возраста на величины кажущегося клиренса и V_d.

Применение алкоголя и табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.

Исследования лекарственного взаимодействия на людях не проводились.

Эффекты ИЛ-12 и ИЛ-23 на ферменты CYP450 были изучены in vitro на гепатоцитах человека. Исследование показало, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 в концентрации 10 нг/мл не влияли на ферменты CYP450 (CYP1A2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4). Полученные результаты не предполагают необходимости коррекции дозы у пациентов, принимающих одновременно с препаратом Стелара^® препараты, метаболизируемые ферментам CYP450.

Не следует применять вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных заболеваний, одновременно с устекинумабом.

При совместном применении препарата Стелара^® и таких препаратов, как парацетамол (ацетаминофен), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, атораастатин, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид взаимодействия не было выявлено. Безопасность и эффективность совместного применения препарата Стелара^® с другими иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими препаратами для лечения псориаза не была оценена.

Наиболее серьезными побочными явлениями при лечении препаратом Стелара^® были злокачественные новообразования и серьезные инфекции.

Наиболее частыми неблагоприятными явлениями(> 10%) в контролируемых и не контролируемых клинических исследованиях применения препарата при псориазе были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Большинство этих явлений были умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи).

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; часто - вирусные инфекции верхних дыхательных путей, воспаление подкожной жировой клетчатки.

В контролируемых исследованиях у больных псориазом частота инфекции и серьезной инфекции при применении препарата Стелара^® и плацебо была одинакова (частота инфекции - соответственно 1.39 и 1.21 случая на человеко-год лечения, частота серьезных инфекций - соответственно 0.01 (5/407) и 0.02 (3/177) случая на человеко-год лечения).

В ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований частота инфекций при применении препарата Стелара^® составляла 1.24 (24/2251) случая на человеко-год лечения. Случаи возникновения серьезной инфекции включали воспаление подкожной жировой клетчатки, дивертикулит, остеомиелит, вирусные инфекции, гастроэнтерит, пневмонию и инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль, депрессия.

Со стороны дыхательной системы: часто - боль в горле и гортани, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы: часто - миалгия, боль в спине.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - усталость, эритема в месте введения; нечасто - реакции в месте введения (боль, припухлость, зуд, уплотнение, кровотечение, кровоизлияния, раздражение).

Злокачественные опухоли

В клинических плацебо-контролируемых исследованиях у больных с псориазом частота развития злокачественных опухолей (не включая немеланомную форму рака кожи) у пациентов, получавших устекинумаб и плацебо, составляла соответственно 0.25 (1/406) и 0.57 (1/177) случая на 100 человек/год. Частота развития иных, чем меланома, форм рака, при применении препарата Стелара^® и плацебо составляла соответственно 0.74 (3/406) и 1.13 (2/176) случая на 100 человек/год. Зарегистрировано развитие рака груди, кишечника, головы и шеи, почек, предстательной и щитовидной железы. Частота развития злокачественных опухолей у больных, получавших препарат Стелара^®, была сравнима с частотой возникновения опухолей среди населения в целом.

Частота развития немеланомного рака кожи у пациентов, получавших препарат Стелара^®, составляла 0.80 случаев на 100 человек/год (18/2245).

Реакции гиперчувствитепьности

В клинических исследованиях сыпь и крапивница наблюдалась менее, чем у 2% больных.

Иммуногенностъ

Примерно у 5% больных, получавших препарат Стелара^®, формировались антитела к устекинумабу, которые обычно имели низкий титр. Явной корреляции между формированием антител и наличием реакций в месте инъекции не обнаружено. При наличии антител к устекинумабу больные чаще имели более низкую эффективность препарата, хотя наличие антител не исключает достижения клинического эффекта.

Нежелательные явления, выявленные в пострегистрационном применении препарата Стелара^®

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствителыюсти (включая сыпь и крапивницу); редко - серьезные аллергические реакции (включая ангионевротический отек).

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, в оригинальной упаковке при температуре от 2° до 8°С; не замораживать, не встряхивать. Срок годности - 18 месяцев.

Инфекции

Устекинумаб является селективным иммунодепрессантом и может повышать риск развития инфекций и реактивации инфекций, находящихся в латентной фазе.

В клинических исследованиях при применении препарата Стелара^® наблюдались серьезные бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Устекинумаб не следует назначать пациентам с клинически значимыми, активными инфекциями. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих инфекций в анамнезе.

Перед началом применения препарата следует провести тестирование пациента на наличие туберкулеза. Не следует применять устекинумаб у пациентов с активным туберкулезом. При наличии латентного или активного туберкулеза (в т.ч. в анамнезе) следует начать его лечение до начала применения препарата Стелара^®. Также следует начать лечение туберкулеза у пациентов, у которых достаточный эффект от предыдущего лечения не подтвержден. В период лечения устекинумабом и после этого следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов активного туберкулеза.

Пациентов следует предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении симптомов, позволяющих предположить инфекцию. При развитии серьезной инфекции применение препарата Стелара^® необходимо отменить, пациент должен находиться под контролем медицинского персонала. Не следует применять устекинумаб до окончания лечения инфекции.

Злокачественные новообразования

Препарат Стелара^® является селективным иммунодепрессантом. Иммунодепрессанты могут повышать риск развития злокачественных опухолей. У некоторых больных, получавших устекинумаб в клинических исследованиях, наблюдалось возникновение злокачественных новообразований (кожных и некожных форм).

Реакции гиперчувствительности

В пострегистрационном применении препарата Стелара^® известны случаи возникновения серьезных аллергических реакций, включая ангионевротический отек и анафилаксию. При развитии анафилактических и других серьезных аллергических реакций применение устекинумаба следует немедленно прекратить, и следует назначить соответствующее лечение.

Вакцинация

В период лечения препаратом Стелара^® не рекомендуется применять вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных (вирусных или бактериальных) заболеваний, а также в период 15 недель до вакцинации (после приема последней дозы препарата Стелара^®) и 2 недели после вакцинации.

Данные по вторичному инфицированию при применении живых вакцин у пациентов, получающих препарат Стелара^®, отсутствуют. Следует соблюдать осторожность при применении живых вакцин для иммунизации членов семьи пациента, получающего лечение препаратом Стелара^®.

Вместе с устекинумабом можно применять вакцины, содержащие инактивированные микроорганизмы.

Сопутствующая иммуносупрессивная терапия

Безопасность и эффективность применения препарата Стелара^® в комбинации с иммунодепрессивными препаратами и фототерапией не изучалась. Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения других иммунодепрессантов и устекинумаба, а также при переходе с терапии другим противопсориазным биологическим препаратом на терапию устекинумабом.

Иммунотерапия

Безопасность и эффективность применения препарата Стелара^® у пациентов, прошедших иммунотерапию аллергических заболеваний не установлена. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих в настоящее время или прошедших иммунотерапию аллергических заболеваний, особенно анафилактических состояний.

Общее

Защитный колпачок для иглы содержит в своем составе натуральную резину (производное латекса) и при наличии гиперчувствительности к латексу может вызвать аллергические реакции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований влияния препарата Стелара^® на способность к вождению автотранспорта и других потенциально опасных видов деятельности не проводилось.