Валвир

В настоящее время данных по передозировке валацикловиром недостаточно.

Симптомы: Однократный прием сверхдозы ацикловира до 20 г, которая частично абсорбировалась из ЖКТ, не сопровождался токсическим действием препарата. При приеме внутрь в течение нескольких дней сверхвысоких доз ацикловира развивались тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания; при в/в введении — повышение концентрации сывороточного креатинина, развитие почечной недостаточности, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги, кома.

Лечение: больные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсического действия. Гемодиализ значительно усиливает удаление ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой валацикловиром.

Противовирусный препарат. В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир и L-валин под воздействием валацикловиргидролазы. Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster и Эпштейна-Барра, цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса герпеса человека типа 6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов. Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барра таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у ЦМВ и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в огромной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы Herpes simplex и Varicella zoster с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0.1%), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после приема внутрь.

Всасывание

После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Это превращение катализируется ферментом валацикловиргидролазой, выделенной из печени человека.

После однократного приема 0.25-2 г валацикловира максимальная концентрация в плазме крови (C_max) ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль/л (2.2-8.3 мкг/мл), а медиана времени достижения этой концентрации 1 -2 ч.

При приеме валацикловира в дозе от 1 г биодоступность ацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.

C_max валацикловира в плазме составляет всего 4% от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень C_max остается прежним или снижается.

Распределение

Степень связывания ацикловира с белками плазмы очень низкая - около 15%. Ацикловир быстро распределяется по тканям организма особенно в печень, почки, мышцы, легкие. Он также проникает в секрет влагалища, цереброспинальную жидкость и жидкость герпетических пузырьков.

Выведение

У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения (T_1/2) ацикловира после разовой дозы и повторного применения составляет примерно 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T_1/2 ацикловира составляет примерно 14 ч.

Фармакокинетика ацикловира в значительной степени не нарушается у пациентов, инфицированных вирусами Herpes simplex и Varicella zoster, а также у пожилых пациентов и пациентов с циррозом печени.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек C_maxацикловира приблизительно в два раза больше по сравнению со здоровыми пациентами и T_1/2 ацикловира увеличивается в 5 раз.

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, экскретируется с грудным молоком. После назначения валацикловира внутрь в дозе 500 мг C_max ацикловира в грудном молоке в 0,5-2,3 раза (в среднем в 1.4 раза) превышала соответствующие его концентрации в плазме матери. Отношение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) ацикловира, находящегося в грудном молоке, к AUC ацикловира в плазме матери составляло 1.4-2.6 (в среднем 2.2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке — 2.24 мкг/мл. При назначении матери валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в день ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0.61 мг/кг/день. T_1/2 ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови. Валацикловир в неизмененном виде не определяется в плазме матери, грудном молоке или моче ребенка.

На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1.2 г в сутки. При беременности фармакокинетические характеристики валацикловира не меняются.

Прием валацикловира в дозе 1 г и 2 г не нарушает распределение и фармакокинетические показатели валацикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми лицами.

У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза в сутки, C_max ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающих такую же дозу препарата, а суточные показатели AUC у них значительно выше.

Клинически значимых взаимодействий не установлено.

Циметидин и пробенецид после приема 1 г валацикловира повышают AUC ацикловира, снижая его почечный клиренс (однако коррекции дозы валацикловира не требуется из-за широкого терапевтического индекса ацикловира).

Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в высоких дозах (4 г/сут) и лекарственных средств, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации (последний элиминируется с мочой в неизмененном виде в результате активной канальцевой секреции), поскольку существует потенциальная угроза повышения в плазме уровня одного или обоих препаратов или их метаболитов. При одновременном применении ацикловира с микофенолатом мофетила было отмечено повышение AUC первого и неактивного метаболита второго.

Необходимо также соблюдать осторожность при сочетании валацикловира в высоких дозах (4 г/сут и выше) с препаратами, влияющими на функции почек (например циклоспорин, такролимус).

Наиболее часто возникающие побочные реакции при применении валацикловира: головная боль и тошнота, более серьезные побочные реакции: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром, острая почечная недостаточность и неврологические нарушения.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствие с классификацией по основным системам и органам и по частоте возникновения: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥1/100 или < 1/10; иногда — ≥ 1/1000 или < 1/100; редко — 1/10000 или < 1/1000; очень редко — < 1/10000.

Со стороны органов ЖКТ: часто — тошнота; редко — дискомфорт в животе, в том числе боль в животе; рвота, диарея; очень редко— обратимые нарушения функциональных печеночных тестов, которые иногда расцениваются как проявления гепатита.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения (в основном у пациентов со сниженным иммунитетом), тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилаксия.

Психические нарушения и нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда - ажитация, включая агрессивное поведение; редко— головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, снижение умственных способностей; очень редко — возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия; психотические симптомы, включая манию; депрессия, судороги, энцефалопатия, кома. Перечисленные симптомы обратимы и обычно наблюдаются у больных с нарушением функции почек или на фоне других заболеваний. У больных с трансплантированным органом, получающих высокие дозы валацикловира (8 г/день) для профилактики ЦМВ-инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз.

Со стороны органов дыхания и средостения: иногда — диспноэ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда— высыпания, включая проявления фоточувствительности; редко — зуд.

Аллергические реакции: очень редко — крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: редко— нарушение функции почек; очень редко— острая почечная недостаточность, почечная колика (может быть связана с нарушением функции почек).

Прочие: у больных с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у пациентов с далеко зашедшей стадией синдрома приобретённого иммунного дефицита, получающих высокие дозы валацикловира (8 г/день) в течение длительного времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.

Установить частоту проявления некоторых побочных реакций по имеющимся данным не представляется возможным.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения, апластическая анемия, лейкопластический васкулит, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны кожных покровов: многоформная эритема.

Лабораторные показатели: снижение гемоглобина, гиперкреатининемия.

Прочие: дисменорея, артралгия, назофарингит, инфекции дыхательных путей, отек лица, повышение артериального давления, тахикардия, утомляемость; дополнительно у детей -лихорадка, дегидратация, ринорея.

При температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте! Срок годности - 18 месяцев.

Прием препарата в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводили к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремическому синдрому, вплоть до летального исхода. При возникновении побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (в т.ч. ажитации, галлюцинаций, спутанности сознания, бреда, судорог и энцефалопатии) препарат отменяют.

Пациентам с риском дегидратации, особенно больным пожилого возраста, в период лечения препаратом Валвир необходимо обеспечить адекватную гидратацию организма. У пациентов с почечной недостаточностью имеется повышенный риск развития неврологических осложнений.

При нарушениях функции печени у пациентов со слабо или умеренно выраженным циррозом печени (синтетическая функция печени сохранена) коррекции дозы препарата Валвир не требуется. При исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым циррозом печени (с нарушением синтетической функции печени и наличием шунтов между портальной системой и общим сосудистым руслом) также не получено данных, свидетельствующих о необходимости коррекции режима дозирования; однако клинический опыт применения препарата Валвир у этой категории пациентов органичен. Нет данных о применении препарата Валвир в высоких дозах (4 г/сут и более) у пациентов с заболеваниями печени, поэтому следует с осторожностью назначать препарат в высоких дозах этой категории пациентов.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется, за исключением случаев значительного нарушения функции почек. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Специальных исследований по изучению действия препарата Валвир у пациентов при пересадке печени не проводилось. Однако было показано, что профилактическое назначение ацикловира в высоких дозах редуцирует цитомегаловирусную инфекцию. Супрессивная терапия препаратом Валвир снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает его полностью и не приводит к полному излечению. Во время терапии препаратом Валвир пациент должен принять меры для обеспечения безопасности партнера при половых контактах.

Использование в педиатрии

Опыт клинического применения препарата у детей отсутствует.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Следует соблюдать осторожность в случае развития побочных реакций, влияющих на скорость психомоторных реакций.