Серетид

Салметерол

К объективным и субъективным симптомам передозировки салметерола относятся тремор, головная боль, тахикардия, повышение систолического артериального давления и гипокалиемия.

Лечение: антидотами являются кардиоселективные бета-адреноблокаторы. В тех случаях, когда бывает необходимо отменить препарат Серетид^® вследствие передозировки входящего в его состав салметерола, пациенту следует назначить соответствующий замещающий ГКС.

Флутиказона пропионата

Ингаляция доз флутиказона пропионата выше рекомендуемых может вызвать временное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Обычно это не требует принятия каких-то экстренных мер, поскольку в большинстве случаев нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней.

При длительной ингаляции чрезмерно больших доз препарата Серетид^® может возникнуть значимое угнетение надпочечников. В литературе имеются редкие сообщения об остром адреналовом кризе, который возникает преимущественно у детей, получающих чрезмерно высокие дозы препарата Серетид^® в течение долгого времени (несколько месяцев или лет); острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся травма, хирургическое вмешательство, инфекция или быстрое снижение дозы входящего в состав препарата Серетид^® флутиказона пропионата.

Пациенты должны знать, что не следует принимать препарат Серетид^® в дозах, выше рекомендуемых.

Важное значение имеет регулярная оценка эффективности терапии и снижение дозы препарата Серетид^® до минимально эффективной, то есть до такой, которая обеспечивает эффективный контроль симптомов болезни. При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников.

Комбинированный препарат, содержит салметерол и флутиказона пропионат, которые обладают разными механизмами действия. Салметерол предотвращает возникновение бронхоспазма, флутиказона пропионат улучшает легочную функцию и предотвращает обострения. Серетид^® может быть альтернативой для пациентов, которые одновременно получают агонист β₂-адренорецепторов и ингаляционный ГКС (из разных ингаляторов).

Салметерол - селективный агонист β₂-адренорецепторов длительного действия (до 12 ч), имеющий длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора.

Фармакологические свойства салметерола обеспечивают защиту от индуцируемой гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч), чем агонисты β₂-адренорецепторов короткого действия. Начало развития бронхолитического эффекта наблюдается в течение 10-20 мин.

Салметерол является сильным и длительно действующим ингибитором высвобождения из легочной ткани человека медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, лейкотриены и простагландин D₂.

Салметерол угнетает раннюю и позднюю фазы ответа на ингаляционные аллергены; последняя длится более 30 ч после введения одной дозы, т. е. в то время, когда бронходилатирующий эффект уже отсутствует. Однократное введение салметерола ослабляет гиперреактивность бронхиального дерева. Это свидетельствует о том, что салметерол помимо бронхолитического эффекта обладает дополнительным действием, клиническая значимость которого окончательно не установлена. Этот механизм действия отличается от противовоспалительного эффекта ГКС.

В терапевтических дозах салметерол не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.

Флутиказона пропионат - ГКС для местного применения, при ингаляционном введении в рекомендуемых дозах оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие в легких, что приводит к уменьшению клинических симптомов и снижению частоты обострений заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения. Действие флутиказона пропионата, назначенного в рекомендуемых дозах, не сопровождается побочными реакциями, характерными для системных ГКС.

При длительном применении ингаляционного флутиказона пропионата в максимально рекомендуемых дозах суточная секреция гормонов коры надпочечников остается в пределах нормы как у взрослых, так и у детей. После перевода пациентов, получающих другие ингаляционные ГКС, на прием флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников постепенно нормализуется, несмотря на предшествующее и текущее периодическое использование пероральных кортикостероидов. Это указывает на восстановление функции надпочечников на фоне ингаляционного применения флутиказона пропионата. При длительном применении флутиказона пропионата резервная функция коры надпочечников также остается в пределах нормы, о чем свидетельствует нормальное увеличение выработки кортизола в ответ на соответствующую стимуляцию (необходимо учитывать, что остаточное снижение адреналового резерва, вызванного предшествующей терапией, может сохраняться в течение длительного времени).

Исследование, проведенное среди 318 взрослых пациентов (18 лет и старше) с персистирующей бронхиальной астмой, показало, что при использовании удвоенной дозы Серетида в течение 14 дней (независимо от дозы компонентов в препарате) происходит небольшое увеличение частоты нежелательных явлений, связанных с действием бета-адреномиметика (тремор - 1 пациент [1%], 0 пациентов при обычной дозе; учащенное сердцебиение - 6 пациентов [3%], 1 пациент [<1%] при обычной дозе; судороги: 6 пациентов [3%], 1 пациент [<1%] при обычной дозе), при этом частота нежелательных явлений, связанных с действием ингаляционного кортикостероида остается на прежнем уровне (например, кандидоз ротовой полости - 6 пациентов [6%], 16 пациентов [8%] при обычной дозе; охриплость голоса - 2 пациента [2%], 4 пациента [2%] при обычной дозе) по сравнению с обычной схемой лечения (1 ингаляция 2 раза/сут). Таким образом, удвоенная доза препарата может использоваться в случаях, когда пациентам требуется дополнительный короткий (до 14 дней) курс кортикостероидной терапии.

При совместном ингаляционном введении салметерол и флутиказона пропионат не влияют на фармакокинетику друг друга, и поэтому фармакокинетические характеристики каждого компонента препарата Серетид^® можно рассматривать по отдельности.

Даже несмотря на очень низкую концентрацию препарата Серетид^® в плазме, нельзя исключить его взаимодействия с другими субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A4.

Салметерол

Салметерол действует местно в легочной ткани, и поэтому его содержание в плазме не коррелирует с терапевтическим эффектом.

Данные о фармакокинетике салметерола весьма ограничены вследствие технических проблем: при ингаляции в терапевтических дозах его C_max в плазме крайне низка (около 200 пг/мл и ниже). После многократных ингаляций салметерола ксинафоата в крови удается обнаружить гидроксинафтоевую кислоту, равновесные концентрации которой составляют около 100 нг/мл. Эти концентрации в 1000 раз ниже равновесных уровней, наблюдавшихся в исследованиях токсичности.

Флутиказона пропионат

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность ингаляционного флутиказона пропионата у здоровых людей варьирует в зависимости от используемого ингалятора, при использовании салметерола/флутиказона пропионата с помощью дозированного аэрозоля для ингаляций она составляет 5.3% от номинальной дозы. У пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ наблюдаются более низкие концентрации флутиказона пропионата в плазме. Системная абсорбция происходит преимущественно через легкие, причем вначале она более быстрая, но затем замедляется.

Часть ингалированной дозы может быть проглочена, но системное действие минимально вследствие низкой растворимости флутиказона пропионата в воде и пресистемного метаболизма. Биодоступность флутиказона пропионата при его всасывании из ЖКТ составляет менее 1%. По мере увеличения ингаляционной дозы наблюдается линейное увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме.

Распределение флутиказона пропионата характеризуется большим V_d в равновесном состоянии (около 300 л).

Флутиказона пропионат обладает сравнительно высокой степенью связывания с белками плазмы (91%).

Метаболизм и выведение

Флутиказона пропионат быстро элиминируется из крови, главным образом в результате метаболизма при участии изофермента CYP3A4 с образованием неактивного карбоксильного метаболита.

Флутиказона пропионат имеет высокий плазменный клиренс (1150 мл/мин).

Конечный T_1/2 составляет приблизительно 8 ч.

Почечный клиренс неизмененного флутиказона пропионата незначителен (<0.2%), в виде метаболита с мочой выводится менее 5% дозы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении известных ингибиторов CYP3A4 и флутиказона пропионата, поскольку в таких ситуациях возможно повышение содержания последнего в плазме.

Выводится через ЖКТ преимущественно в виде гидроксилированного метаболита.

Из-за опасности развития бронхоспазма следует избегать применения селективных и неселективных бета-адреноблокаторов, за исключением тех случаев, когда они крайне необходимы пациенту.

В обычных ситуациях ингаляции флутиказона пропионата сопровождаются низкими концентрациями его в плазме вследствие интенсивного метаболизма при "первом прохождении" и высокого системного клиренса под влиянием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 в кишечнике и печени. Благодаря этому клинически значимое взаимодействие с участием флутиказона пропионата маловероятно.

Исследование лекарственного взаимодействия показало, что ритонавир — высокоактивный ингибитор изофермента CYP3A4 — может вызывать резкое повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме, вследствие чего существенно снижаются концентрации сывороточного кортизола. Есть сообщения о клинически значимом лекарственном взаимодействии у пациентов, которые одновременно получали флутиказона пропионат и ритонавир. Это взаимодействие вызывало такие побочные эффекты, как синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников. Учитывая сказанное, следует избегать одновременного применения флутиказона пропионата и ритонавира, кроме тех случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск системных побочных эффектов ГКС.

Другие ингибиторы изофермента CYP3A4 вызывают ничтожно малое (эритромицин) и незначительное (кетоконазол) повышение содержания флутиказона пропионата в плазме, при котором практически не снижаются концентрации сывороточного кортизола. Несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении флутиказона пропионата и сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола), поскольку при таких комбинациях не исключается вероятность повышения концентрации флутиказона пропионата в плазме, что может потенциально увеличить системные эффекты флутиказона пропионата.

При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов было обнаружено, что применение в качестве сопутствующей системной терапии кетоконазола усиливает действие салметерола. Это может приводить к удлинению интервала QT. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) и салметерола.

Производные ксантина, ГКС и диуретики повышают риск развития гипокалиемии (особенно у пациентов с обострением бронхиальной астмы, при гипоксии).

Ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Препарат Серетид^® совместим с кромоглициевой кислотой.

Препарат Серетид^® содержит салметерол и флутиказона пропионат, и поэтому следует ожидать, что он может вызывать побочные эффекты, характерные для указанных компонентов. Нет данных о том, что их одновременное применение вызывает дополнительные побочные эффекты.

Препарат Серетид^® может вызывать парадоксальный бронхоспазм. В этом случае следует незамедлительно применить короткодействующий ингаляционный бронходилататор, отменить препарат Серетид^® и начать, при наличии показаний, альтернативную терапию. В рамках клинических исследований применения препарата Серетид^® иногда поступали сообщения о кровоподтеках, а также сообщалось о частых случаях пневмонии (у пациентов с ХОБЛ), охриплости голоса/дисфонии, раздражения глотки, головной боли, кандидоза полости рта и глотки, сердцебиений.

В рамках пострегистрационного наблюдения были получены следующие данные о нежелательных явлениях.

Серетид^®

Иногда сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в т.ч. проявляющихся в виде кожных реакций, ангионевротического отека (главным образом, отека лица и ротоглотки), нарушениями дыхания (одышка и/или бронхоспазм), и в очень редких случаях - анафилактических реакциях.

Также очень редко отмечались тревога, поведенческие расстройства (включая гиперактивность и раздражительность, главным образом, у детей), нарушения сна, гипергликемия.

Салметерол

Описаны фармакологические побочные эффекты агониста β₂-адренорецепторов, такие как тремор, сердцебиение и головная боль, гипокалиемия, которые, как правило, бывают транзиторными и ослабевают по мере продолжения терапии салметеролом. Могут возникать, обычно у чувствительных пациентов, аритмии (включающие фибрилляцию предсердий, суправентрикулярную тахикардию и экстрасистолию).

Имеются очень редкие сообщения об артралгии, нервозности, тошноте, рвоте и реакциях гиперчувствительности, включающих периферические отеки, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм и иногда кожную сыпь.

Описаны случаи раздражения слизистых оболочек ротоглотки.

Опубликованы сообщения о случаях развития болезненных мышечных спазмов и очень редких случаях гипергликемии.

Флутиказона пропионат

Со стороны дыхательной системы: у некоторых пациентов могут возникать огрубление или охриплость голоса, кандидоз полости рта и глотки. Частоту развития огрубления голоса и кандидоза можно уменьшить путем полоскания рта водой после ингаляции препарата Серетид^®. Симптоматический кандидоз можно лечить местными противогрибковыми препаратами, продолжая терапию препаратом Серетид^®.

Аллергические реакции: иногда - кожные реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек (главным образом, лица и ротоглотки), респираторные симптомы (одышка и/или бронхоспазм); очень редко - анафилактические реакции.

Теоретически возможно развитие системных реакций, включающих синдром Кушинга, кушингоидные симптомы, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому.

Очень редко сообщалось о возникновении тревоги, нарушений сна и поведенческих расстройств, включая гиперактивность и раздражительность (преимущественно, у детей), гипергликемии.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C; не замораживать, не подвергать воздействию прямых солнечных лучей. Срок годности - 2 года.

Лечение бронхиальной астмы рекомендуется проводить поэтапно, контролируя клиническую реакцию пациента на лечение и функцию легких. Больного необходимо научить правильно использовать ингалятор.

Препарат Серетид^® не предназначен для облегчения острых симптомов, поскольку в таких случаях следует применять быстро- и короткодействующий ингаляционный бронходилататор (например, сальбутамол). Пациентов нужно проинформировать о том, чтобы они всегда имели под рукой препарат для купирования острых симптомов.

Салметерол/флутиказона пропионат может использоваться для начальной поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой (ежедневное возникновение симптомов или ежедневное использование средств для купирования приступов) при наличии показаний к назначению ГКС и при определении приблизительной их дозировки.

Более частое применение бронходилататоров короткого действия для облегчения симптомов свидетельствует об ухудшении контроля заболевания, и в таких ситуациях пациент должен обращаться к врачу.

Внезапное и усиливающееся ухудшение контроля бронхоспастического синдрома представляет потенциальную угрозу жизни, и в таких ситуациях пациент тоже должен обращаться к врачу. Не исключено, что врач назначит более высокую дозу ГКС. Если используемая доза препарата Серетид^® не обеспечивает адекватный контроль заболевания, то пациент тоже должен обратиться к врачу, который может назначить дополнительные ГКС, а если обострение вызвано инфекцией, то и антибиотики.

Из-за опасности развития обострения лечение препаратом Серетид^® нельзя резко прекращать пациентам с астмой, дозу препарата следует снижать постепенно под контролем врача.

У больных ХОБЛ отмена препарата может сопровождаться симптомами декомпенсации и требует наблюдения врача.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах; следует отметить, однако, что вероятность возникновения таких симптомов намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоидные черты, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Учитывая сказанное, дозу ингаляционного ГКС следует титровать до минимальной, которая обеспечивает поддержание эффективного контроля.

В экстренных и плановых ситуациях, способных вызвать стресс, всегда необходимо помнить о возможности угнетения надпочечников и быть готовым к применению ГКС.

При проведении реанимационных мероприятий или хирургических вмешательств требуется определение степени надпочечниковой недостаточности.

Рекомендуется регулярно измерять рост детей, которые получают длительную терапию ингаляционным ГКС.

Некоторые пациенты могут быть более чувствительными к действию ингаляционных ГКС, чем большинство пациентов.

Ввиду возможности угнетения надпочечников, пациентов, переведенных с пероральных ГКС на ингаляционную терапию флутиказона пропионатом, следует лечить с особой осторожностью и регулярно контролировать у них функцию коры надпочечников. При переводе пациентов с приема системных ГКС на ингаляционную терапию могут проявляться аллергические реакции (например, аллергический ринит, экзема), которые раньше подавлялись системными ГКС. В подобных ситуациях рекомендуется проводить симптоматическое лечение антигистаминными препаратами и/или препаратами местного действия, в том числе ГКС для местного применения.

После начала лечения ингаляционным флутиказона пропионатом системные ГКС следует отменять постепенно, и такие пациенты должны иметь при себе специальную карту, содержащую указание о возможной потребности в дополнительном введении ГКС в стрессовых ситуациях.

У больных с обострением бронхиальной астмы, гипоксией необходимо контролировать концентрацию ионов калия в плазме.

Имеются очень редкие сообщения о повышении уровня глюкозы в крови, и об этом следует помнить, назначая комбинацию салметерола с флутиказона пропионатом больным сахарным диабетом.

При лечении препаратом Серетид^® пациентов с ХОБЛ следует помнить, что клинические признаки развившейся пневмонии часто напоминают обострение основного заболевания. Данные клинического исследования безопасности салметерола, добавляемого к проводимой терапии бронхиальной астмы, по сравнению с плацебо показали, что частота летальных исходов, обусловленных бронхиальной астмой, была выше в группе салметерола. У пациентов афроамериканского происхождения, предположительно, риск серьезных нежелательных явлений со стороны дыхательной системы/летального исхода выше, чем у других пациентов. Значение фармакокинетических факторов или других причин неизвестно. Сопутствующее применение ГКС в этом исследовании не изучалось.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В клинических исследованиях не получено данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, однако следует учитывать побочные действия, которые может вызвать препарат.